牙龈细菌会进入大脑 引发AD阿尔茨海默病

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口腔健康状况不佳是阿尔茨海默氏症的一个危险因素?目前尚不清楚这两者之间的因果关系,是口腔不健康导致了阿尔茨海默症,还是它仅仅是呈现出来的结果?毕竟,许多阿尔茨海默症患者无法护理自己的牙齿。

据《科学》(Science)杂志官网报道,日前,一项由私人公司赞助的研究证实,导致牙龈疾病的细菌存在于阿尔茨海默氏症患者的大脑中,而不仅仅是口腔中。这项研究还发现,在老鼠身上,这种细菌会引发这种疾病典型的脑部变化。

实际上,近一年来有一波研究均表明,微生物感染可能是阿尔茨海默症的元凶。2018年6月,《细胞》(Cell)子刊《神经元》(Neuron)上的一项研究认为,常见的人类疱疹病毒可能在阿尔茨海默病病情发展过程中发挥作用。今年1月初,《自然》(Nature)子刊《自然-通讯》(Nature Communication)的一项研究提出,常见的、能导致口腔溃疡的白色年菌株可以轻易通过血脑屏障,造成大脑皮层无症状感染,形成与阿尔茨海默症斑块相似的胶质肉芽肿,并造成短暂的记忆障碍。

最新的这项研究则是发表在《科学》(Science)子刊《科学-进展》(Science Advances)。该研究是由美国的生物科技初创公司Cortexyme赞助,公司的联合创始人Stephen Dominy是一名精神病学家,他在上世纪90年代对阿尔茨海默氏症可能因感染所致的想法产生了兴趣。

当时,Dominy尚在加利福尼亚大学旧金山分校治疗艾滋病患者。Dominy在治疗艾滋病患者的过程中发现,一些人患有艾滋病相关的痴呆症,在服用抗病毒药物后认知障碍病情也得到了缓解。

随后,Dominy开始了“副业”,从已故阿尔茨海默症患者的脑组织中寻找牙龈卟啉单胞菌。他还和企业家Casey Lynch一起创办了这家公司,Lynch在研究生时期曾研究过阿尔茨海默症。此前有证据表明,牙齿脱落、牙周疾病和阿尔茨海默症有很深的联系。而牙龈卟啉单胞菌是牙周感染最重要的致病菌,也被认为是β-淀粉样蛋白沉积、阿尔茨海默症的高危风险因素。

Cortexyme公司与欧洲、美国、新西兰和澳大利亚的实验室合作,证实了此前的报道,即在阿尔茨海默症患者的大脑中发现了牙龈卟啉单胞菌。

他们还在活着的患者的脊髓液中检测到了这种微生物的DNA,在50多个阿尔茨海默症患者的大脑样本中,90%以上的人还发现了由牙龈卟啉单胞菌产生的有毒的牙龈蛋白酶。牙龈蛋白酶越多的大脑中,阿尔茨海默症相关的tau蛋白和泛素蛋白的含量也就越高。

阿尔茨海默氏症患者的脑组织中检测到的β-淀粉样蛋白(绿色)和细菌毒素牙龈蛋白酶(红色)。

即使是被选为对照组的大约50名非阿尔茨海默症死者的大脑中,也显示出较低水平的牙龈蛋白酶,暗示已发生了阿尔茨海默症病理。Lynch说,早期发现是很重要的,因为“你会希望它在症状看到之前就出现”。

检测到了牙龈卟啉单胞菌,那么这种细菌是否会引起阿尔茨海默症?研究团队在小鼠中进行了验证。

研究小组每隔一天用牙龈卟啉单胞菌擦拭健康小鼠的牙龈,持续6周,确保感染。随后他们检测到,这些小鼠脑部的细菌、神经元死亡和β-淀粉样蛋白均高于正常水平。

在实验室的一个培养皿中,牙龈蛋白酶(作用是分解蛋白质)破坏了tau蛋白。研究小组认为,在大脑中,这种蛋白质损伤可能会刺激tau蛋白缠结的形成。

反之,研究小组给小鼠注射一种药物,该药物会结合牙龈蛋白酶,比常用的抗生素更有效地清除脑部的牙龈卟啉单胞菌,随之会减少β-淀粉样蛋白的沉积。

Cortexyme公司表示,在对人类志愿者的初步测试中,一种小分子抑制剂药物COR388似乎是安全的,在9名阿尔茨海默症患者中表现出认知能力改善的迹象。而一项规模更大的研究定于今年开始。

哥伦比亚大学神经学家James Noble也在研究牙周病和阿尔茨海默症之间的联系,他表示,Cortexyme公司的研究是迄今为止在阿尔茨海默症的大脑中发现齿龈疟原虫的“规模最大的”研究,而且“显然得到了非常全面的研究”。“这些想法很奇怪,但它们似乎正在产生一些吸引力。”

如果这些发现站得住脚,是否意味着所有感染了牙龈卟啉单胞菌的人都会得阿尔茨海默症?答案当然是未必。但是,Noble说,如果健康的人想要保持安全,并有可能降低风险,“我们的主要结论仍然是:刷牙和使用牙线。